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安全性動態跟蹤羅沙司他 科學審評加速本土可及 廣大腎性貧血患者的福音

2019-07-04 14:07:45 標簽:腎性貧血

中國國家藥品監督管理局(NMPA)先于全球其他國家批準羅沙司他用于慢性腎臟病(CKD)透析患者的貧血治療,包括血液透析和腹膜透析患者。作為腎性貧血治療的首創新藥,羅沙司他在中國的首發上市,意味著我國首次成為全球首批First-in-class原創新藥的國家,這在新藥注冊史上具有里程碑意義,標志著中國藥品審評審批能力具備國際水平。

目前,羅沙司他已經完成全球Ⅲ期臨床研究,試驗評估的心血管(CV)安全性匯總分析結果,將作為該藥向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交申報所必須的整體獲益風險證據。憑借本次試驗數據結果,阿斯利康和琺博進公司將聯合推進產品的美國上市進程。

契合中國醫療實踐 科學審評滿足本土需求

First-in-class原創新藥的研發過程涉及多方面關鍵節點,要求高、周期長、投資大、成功率低,然而,一旦藥品成功上市,在某一疾病治療領域往往具有突破性療效,健康效用顯著。正因如此,盡早獲得創新藥品批準具有重要的醫學意義和生命價值。

腎性貧血往往伴隨著慢性腎臟病(CKD)的發生,與透析和非透析患者的發病率和死亡率密切相關,從腎性貧血治療的臨床實踐角度,中國和歐美存在顯著差異,治療狀況也呈現出完全不同的醫療結局。

據美國腎臟病數據系統(USRDS)統計,美國大多數符合透析資格的慢性腎臟病患者都在接受透析治療,2016年美國有超過50萬的透析患者,其中約80%都接受過紅細胞生成刺激劑(ESA)治療;透析患者平均每周的EPO用量為17000IU~18000IU,超過20%的血液透析患者平均每周的ESA用量超過30000IU。

猶如硬幣的兩面,足夠充分的大劑量藥物應用帶來了更好的腎性貧血治療達標,但也推升了長期用藥的心血管風險。基于這一因素,美國FDA對于腎性貧血的創新藥審評,在聚焦藥物療效性的同時,關注是否額外增加心血管風險,要求創新藥應當以“心血管事件”作為研究終點進行長期安全性評估。

然而,中華醫學會透析網絡登記數據指出:中國透析患者對腎性貧血的知曉率、控制率很低,平均每周的EPO用量不到10000IU,藥物可及性和治療規范性都和歐美存在巨大差距;此外,中國非透析患者的貧血患病率為51.5%,貧血治療率為44.9%,治療達標率僅為8.2%(11-12g/dL);接受治療的非透析患者中,僅有39.8%的患者接受過促紅素治療,27.1%的患者接受過補鐵治療;22.7%的患者只在血紅蛋白降低到7g/dL時才開始接受貧血治療。

立足中國腎性貧血治療的客觀實踐,First-in-class創新藥審評應當有勇氣、有實力結合本土醫療現實探索醫學未知,這決定了中國藥品監管部門必須堅持科學審評原則,摸索適合本土患者用藥規律的創新藥審評尺度。

公開信息顯示,在羅沙司他關鍵的中國III期臨床試驗方案溝通會議上,國家藥審中心(CDE)明確可以接受以“血紅蛋白水平相對基線改變的平均值”作為臨床研究主要終點,同時要求企業在產品申報上市時,提交在中國和國外獲得的安全性數據,以對產品的心血管風險進行充分評估。

隨后,在羅沙司他申報上市時,評估資料已獲得了全球超過2000例的安全性數據,其中超過200例受試者用藥時間超過1年,均未顯示更高的心血管不良事件發生率;羅沙司他正式獲批也附帶了嚴格的上市后風險管理計劃和上市后研究計劃要求,對潛在的安全性風險進行長期重點監測。

“美國腎性貧血患者合并高血壓、糖尿病的比例超過70%,該比例在中國不到35%,流行病學差異很大,中國患者長期用藥的心血管風險明顯低于美國患者。打個比方,一個吃不飽飯的人,探討他的糖尿病風險,雖然并非沒有必要,但需要付出極大的研究資源和時間成本。”曾參加羅沙司他審評溝通會的專家告訴記者,中國腎性貧血治療存在巨大臨床需求,患者的時間等不起,中國上市監管結合本土實踐,科學把握審評尺度,在沒有降低有效性和安全性要求前提下,使產品申報上市時間大幅提前。

阿斯利康全球執行副總裁、生物制藥研發負責人Mene Pangalos表示:“羅沙司他的全球Ⅲ期臨床研究項目數據,是繼2018年12月OLYMPUS和ROCKIES研究試驗達到主要療效終點之后,又一項針對腎性貧血治療的積極研究結果;我們也期待繼續與琺博進攜手,共同推動羅沙司他在全球的注冊申請事宜。”

優先審評動態監管 夯實安全、療效基礎

作為全球首個低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),First-in-class原創新藥的審評審批沒有先例可循。相對于美國FDA上市注冊臨床試驗的監管思路,中國藥品監管部門選擇了另外一條審評審批方向,契合中國本土醫療實際,充分權衡藥物的有效性和安全性,通過嚴謹、高效的科學審評,迅速推進了全新作用機制的創新藥上市,滿足了亟待滿足的醫療需求。

2017年11月,CDE正式承辦羅沙司他新藥申請;為進一步鼓勵創新,加快新藥上市進程,2017年12月,CDE公示了擬納入第25批優先審評程序藥品注冊申請的名單,總共涉及20個品種,琺博進(中國)的羅沙司他榜上有名。

事實上,我國現行的藥品優先審評制度是在推進藥品審評審批改革,解決注冊審評積壓背景下確立實施的,此前發布的《總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》明確:在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗完成后,申請人及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案;未發現安全性問題的,可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗;對于試驗結果顯示沒有優于已上市藥物趨勢的品種,不再予以優先。

不難看出,被納入優先審評的藥品,不僅應當具備臨床價值、臨床優勢,或者能夠滿足未被滿足的臨床需求、治療重大的疾病領域,而且藥物本身的安全性是獲得優先審評資格的先決條件。由于創新藥研發過程本身的局限性(局部地區和有限受試者數量)及科學探索的未知性,致使在藥品正式上市后依然可能出現偶發不良反應,其中部分原因可能由于個體化差異,因此需要持續的動態監管。

羅沙司他的適應癥注冊臨床試驗基于在中國患者中進行的兩項隨機、多中心、對照的Ⅲ期研究:一項是在非透析患者中羅沙司他與安慰劑的對比研究,另一項是比較在透析患者中羅沙司他與EPO類似物的有效性和安全性,兩項臨床試驗都達到了主要療效終點,且沒有新的和預料之外的不良反應發生。

琺博進(中國)執行總裁鐘黎蘊華介紹,羅沙司他從2009年開始在中國申報I期臨床試驗,CDE的適應證團隊就開始圍繞HIF-PHI類藥物的全球研發進程深入調研,建立溝通交流渠道,全程參與臨床研發策略和研究方案設計討論。“羅沙司他作為1.1類原創新藥申報上市時,全球已獲得超過2000例的長期安全性數據,超過200例受試者用藥時間超過1年,均未顯示更高的心血管不良事件發生率。”

阿斯利康中國副總裁,商業戰略和卓越運營部負責人,阿斯利康中國首席市場官劉謙曾表示,羅沙司他在獲得優先審評審批加速上市的同時,附帶了嚴格的上市后風險管理計劃和上市后研究計劃,對于創新藥的安全性進行重點監測。“阿斯利康和琺博進建立了全面的藥物警戒體系,對全球臨床安全性數據進行匯總、分析和報告,通過數據分析不斷調整醫療決策,指導臨床合理用藥。”

現在,羅沙司他整體安全性數據評估處在動態的長期收集和分析過程,臨床合理用藥探索將在完善的藥物警戒體系下得到逐步循證完善,從而優化羅沙司他的整體療效獲益和安全優勢。

除此之外,CDE近期發布《臨床急需境外新藥名單(第二批)》名單,包括Lokelma(治療高鉀血癥)在內的26款兒童藥、罕見病、重大疾病領域的突破性創新藥得到監管部門重點關注。在優先審評的政策深化和利好支持之下,安全有效、臨床優勢明顯的突破性創新藥物將加速進入中國市場,滿足未被滿足的臨床需求。

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